Machete (Danny Trejo) è un rinnegato, ex membro della polizia federale messicana. Arrivato in Texas, trova lavoro come tirapiedi del boss del narcotraffico Torrez (Steven Seagal).

Mentre lavora per Torrez, viene contattato dall’affarista Michael Benz (Jeff Fahey), che gli offre un contratto per uccidere un senatore corrotto, tal McLaughlin (Robert De Niro), che favorirebbe l’immigrazione clandestina di messicani, poi sfruttati sul territorio degli Stati Uniti.

Machete accetta dietro la promessa di un pagamento di 150mila dollari, quando però si appresta a sparare a a McLaughlin, si accorge della presenza di un secondo sicario che lo tiene sotto tiro. Riesce a salvarsi, ma viene ferito gravemente a una spalla. Naturalmente le televisioni forniscono una versione dell’accaduto che possa compiacere il reale mandante di Benz, vale a dire lo stesso senatore McLaughlin.

Ricercato dall’immigrazione statunitense, nella persona dell’ufficiale Sartana (Jessica Alba) e da un’assassina professionista, Machete decide di contrattaccare e di organizzare la propria vendetta…