I due cavernicoli Zed (Jack Black) e Oh (Michael Cera), di professione rispettivamente cacciatore e raccoglitore, vengono esiliati dalla loro tribù dopo aver mangiato i frutti dell’albero del bene e del male e finiscono per compiere un epico viaggio attraverso il mondo antico che li porterà a incontrare diversi personaggi biblici, tra cui Adamo (Harold Ramis) ed Eva (Rhoda Griffis), Caino (David Cross) e Abele (Paul Rudd) e addirittura il patriarca Abramo (Hank Azaria) e suo figlio Isacco (Christopher Mintz-Plasse).